Artikel uit het AD 09-06-17

 

Kankermedicijn Keytruda blijkt werkzaam tegen meerdere types kanker

Een medicijn dat werkzaam is tegen meerdere types kanker, het was voorheen bijna niet voor te stellen. Toch is er nu een medicijn ontdekt dat al langer bestond, dat op wonderbaarlijke wijze heel goed werkt bij patiënten met kanker in verschillende lichaamsdelen.

 

Keytruda

Keytruda heet het medicijn, met daarin de werkende stof pembrolizumab, wat nu voornamelijk wordt gebruikt bij de behandeling van melanomen (huidkanker) en bij longkanker. Amerikaanse onderzoekers kwamen op het idee het medicijn bij meerdere types kanker toe te passen na een mislukt experiment met een bijna identiek medicijn, nivolumab. Dit medicijn werd toegediend bij 33 patiënten met darmkanker, maar slechts bij één van hen sloeg de behandeling aan. Op miraculeuze wijze was de kanker bij deze patiënt volledig verdwenen

Waarom sloeg dit medicijn bij deze patiënt wel aan en bij de andere niet? Het antwoord was te vinden in de genetische samenstelling van de tumor waar het medicijn op inwerkte. Naar aanleiding van deze ontdekking gingen de onderzoekers op zoek naar patiënten met dezelfde genetische mutatie. Deze groep bestond uit patiënten met uiteenlopende vormen van kanker: met tumoren in de alvleesklier, de prostaat, de baarmoeder of in de botten. Wat bleek? Van de 86 patiënten die meededen aan het nieuwe onderzoek, was bij 66 de tumor aanzienlijk geslonken. Bij achttien patiënten van hen was de tumor zelfs helemaal verdwenen.

 

Immunotherapie

Jan Schellens, medisch oncoloog en geneesmiddelendeskundige van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam, legt uit hoe Keytruda precies werkt. ,,Het medicijn wordt gebruikt bij een type behandeling die wij immuuntherapie noemen. Het helpt het immuunsysteem om tumoren aan te vallen. Vanuit het afweersysteem worden T-cellen geproduceerd. Deze worden extra geactiveerd als ze in aanraking komen met de stof pembrolizumab, zodat ze kankercellen beter herkennen en kunnen ruimen.''

,,Het unieke aan deze toepassing is dat de patiënten geselecteerd kunnen worden voor behandeling met pembrolizumab aan de hand van een afwijkend eiwit in het kankerweefsel'', gaat hij verder. ,,Dat is nog nooit eerder zo gedaan. Waar we voorheen voornamelijk keken naar het soort kanker - dat kan zijn darmkanker, alvleesklierkanker, slokdarmkanker, borstkanker, maagkanker, etc. – kunnen we nu op een heel andere manier patiënten identificeren en behandelen.''

Patiënten kunnen geselecteerd worden aan de hand van een afwijkend eiwit in het kankerweefsel

De toepassing is zelfs zo uniek dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft besloten deze nieuwe indicatie van het medicijn te registreren, zodat deze vergoed kan worden. Behandeling met het middel is erg duur, het kost zo'n 156.000 dollar per jaar. In Nederland is een vergoeding vanuit het basispakket nog niet mogelijk voor mensen met het afwijkende eiwit. Dat zal nog zeker een halfjaar tot een jaar duren, denkt Schellens.

 

 

Behandeling in Nederland

Er bestaat op het moment voor een beperkt aantal patiënten een be­han­del­pro­gram­ma

,,Het medicijn is nog niet geregistreerd door de European Medicines Agency (EMA) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG)'', NOTE  Per 1 -7-2017 toegelaten tot het basispakket .Dat betekent echter niet dat mensen met het afwijkende eiwit niet behandeld kunnen worden. Er bestaat op het moment voor een beperkt aantal patiënten een behandelprogramma, waarbij dan wel aangetoond moet zijn dat er bij hen een hoge kans is dat het medicijn werkt.''

Om hoeveel mensen dat gaat kan hij niet exact zeggen. ,,Behandeling met pembrolizumab is succesvol in twintig tot veertig procent van de gevallen bij de grote kankersoorten, zoals longkanker en melanoom. Bij de nieuwe toepassing gaat het echter om veel kleinere aantallen van ongeveer drie tot vier procent van de kankergevallen. Dan gaat het in Nederland toch al gauw om enkele honderden patiënten per jaar die op deze manier behandeld kunnen worden.'' 

Succesvolle behandeling

Succes van de behandeling is echter op de lange termijn nog niet gegarandeerd. ,,Het is zeker een nieuwe serieuze behandeling, die op de korte termijn succesvolle resultaten boekt'', beaamt Schellens. ,,Maar of het ook voor definitieve genezing zorgt, kunnen we over een jaar of tien pas zeggen.''

​

​

Tumoren in kweekschaaltje vormen trainingsschool voor immuuncellen

09aug 2018

​

'Real life'-onderzoeksmodel voor verbetering immuuntherapie bij kanker

Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek hebben laten zien dat het mogelijk is immuuncellen (zogenoemde killer T-cellen) uit de bloedbaan van een patiënt te halen en ze te laten vermenigvuldigen in een kweekschaaltje met daarin een levend stukje tumor van dezelfde patiënt.

Zo'n levend stukje tumor heet een tumor-organoïde. De immuuncellen blijken de tumorcellen vervolgens te kunnen doden en de tumor-organoïde te laten slinken. Gezond controleweefsel van dezelfde patiënt laten ze met rust.

Hiermee heeft het onderzoek naar immuuntherapie een nieuw tumormodel in handen, waarmee voor een individuele patiënt, maar buiten zijn of haar lichaam, de complexe interactie kan worden onderzocht tussen immuuncellen en kankercellen.

De vinding opent ook de weg om cellulaire immuuntherapie te ontwikkelen:  behandeling van de patiënt met eigen immuuncellen als 'levende medicijnen'. T-cellen worden dan buiten het lichaam 'getraind' om de tumor te herkennen, en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Ook kunnen de organoïden gebruikt gaan worden om combinaties te testen van immuuntherapie en andere therapieën.

De tumor-organoïden werden gecultiveerd uit kleine stukjes tumorweefsel van 13 patiënten met een vorm van darmkanker en 6 patiënten met niet-kleincellige longkanker. Het lukte in ongeveer een op de drie patiënten om de immuuncellen uit het bloed te activeren. 

Onderzoekers Krijn Dijkstra, Chiara Cattaneo e.a. publiceren deze resultaten donderdag 9 augustus op de website van het wetenschappelijke tijdschrift Cell. Het onderzoek werd geleid door Emile Voest(contactpersoon) en Ton Schumacher. 

Krijn Dijkstra, arts-onderzoeker die gaat promoveren op dit onderzoek: 'Om onze vragen over het al dan niet succesvol zijn van immuuntherapie  te beantwoorden is er grote behoefte aan goede "real life" modellen. Dit gaat zeker helpen.'

We zaten met smart op zo'n platform te wachten', beaamt internist-oncoloog Emile Voest, die het onderzoek leidde. 'En er komt geen proefdier aan te pas.'

 

Volgens Ton Logtenberg, CEO van het aan de Nasdaq genoteerde immuno-oncologie bedrijf Merus kan het belang van dit onderzoek niet overschat worden: 'De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die het afweersysteem activeren om tumor cellen te doden heeft een revolutie teweeg gebracht in de behandeling van patiënten met kanker. Het onderzoek van de groep van Voest biedt unieke mogelijkheden om in het lab verbeterde versies en nieuwe combinaties van deze geneesmiddelen te ontwikkelen voordat ze getest worden in patiënten.'

Opnames van levende longkanker-organoïden (boven) of gezonde long-organoïden (onder) van dezelfde patiënt, gecombineerd met T cellen die 'getraind' waren om de tumor organoïden te herkennen. De tumor-organoïden worden aangevallen door de T-cellen, en worden kleiner. De verschijning van groene cellen geeft aan dat er apoptose (geprogrammeerde celdood) optreedt. Daarentegen worden gezonde long-organoïden volkomen genegeerd door dezelfde T-cellen. Dit laat zien dat de aanval specifiek op de tumor gericht is.

​

​

Organoïden behouden eigenschappen tumor

Recent is aangetoond dat tumor-organoïden in een kweekschaaltje de eigenschappen van de oorspronkelijke tumor behouden. Dat opende de weg om tumoren buiten de patiënt te onderzoeken en de effecten van verschillende medicijnen te testen. Voor immuuntherapie werden ze echter nog niet gebruikt. Nu kan dat wel.

Het nieuwe tumormodel maakt het mogelijk nog beter de grote vragen en bottlenecks te onderzoeken die brede klinische toepassing van immuuntherapie nu nog frustreren. Bijvoorbeeld: waarom reageert de ene patiënt heel goed op immuuntherapie en de ander helemaal niet? Hoe omzeilen kankercellen het immuunsysteem en hoe reageren immuuncellen daar weer op? En uiteindelijk: hoe kunnen we in al deze mechanismen ingrijpen?

Darmkanker en longkanker

Niet-kleincellige longkanker en een specifieke vorm van darmkanker (microsatelliet-instabiele darmkanker) zijn deels gevoelig voor immuuntherapie, omdat de schade aan het DNA zo groot is dat het immuunsysteem de kankercellen herkent als lichaamsvreemde indringers. Toch reageert slechts een minderheid van de patiënten met uitgezaaide kanker er goed op.

T-cellen herkennen en doden tumorcellen

T-cellen (voor de kenner: type CD8+) zijn witte bloedcellen met een dubbelfunctie: ze herkennen lichaamsvreemde elementen en doden die ook, vandaar de bijnaam killer T-cellen. Vanuit de bloedbaan nestelen ze zich in de tumor, waar ze de strijd aangaan met de kankercellen. In de varianten van immuuntherapie die nu - als standaardbehandeling of experimenteel - worden ingezet, spelen deze T-cellen de hoofdrol. Immuuntherapie is erop gericht deze T-cellen te versterken en/of vermeerderen. Er zijn in het micromilieu van de tumor echter allerlei mechanismen aan het werk die maken dat T-cellen de kankercellen niet - of niet  langer - goed kunnen herkennen of doden. Die mechanismen kunnen nu beter worden bestudeerd.

'Frisse T-cellen'

Immuuntherapie werd als eerste toegepast bij melanoom, een agressieve vorm van huidkanker, en pas daarna bij sommige andere kankersoorten. 'Bij melanoom is het relatief gemakkelijk om T-cellen uit de tumor zelf te kweken', zegt Voest. 'Bij andere solide tumoren is dat veel lastiger gebleken.' Daarom is hij erg blij dat zijn groep erin is geslaagd T-cellen uit de bloedbaan te halen. 'T-cellen uit de bloedbaan zijn bovendien waarschijnlijk "frisser" dan T-cellen uit de tumor die daar al sterk afgeremd kunnen zijn.'

​

​

​

​

​

Tumoren in kweekschaaltje vormen trainingsschool voor immuuncellen

09aug 2018

​

'Real life'-onderzoeksmodel voor verbetering immuuntherapie bij kanker

Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek hebben laten zien dat het mogelijk is immuuncellen (zogenoemde killer T-cellen) uit de bloedbaan van een patiënt te halen en ze te laten vermenigvuldigen in een kweekschaaltje met daarin een levend stukje tumor van dezelfde patiënt.

Zo'n levend stukje tumor heet een tumor-organoïde. De immuuncellen blijken de tumorcellen vervolgens te kunnen doden en de tumor-organoïde te laten slinken. Gezond controleweefsel van dezelfde patiënt laten ze met rust.

Hiermee heeft het onderzoek naar immuuntherapie een nieuw tumormodel in handen, waarmee voor een individuele patiënt, maar buiten zijn of haar lichaam, de complexe interactie kan worden onderzocht tussen immuuncellen en kankercellen.

De vinding opent ook de weg om cellulaire immuuntherapie te ontwikkelen:  behandeling van de patiënt met eigen immuuncellen als 'levende medicijnen'. T-cellen worden dan buiten het lichaam 'getraind' om de tumor te herkennen, en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Ook kunnen de organoïden gebruikt gaan worden om combinaties te testen van immuuntherapie en andere therapieën.

De tumor-organoïden werden gecultiveerd uit kleine stukjes tumorweefsel van 13 patiënten met een vorm van darmkanker en 6 patiënten met niet-kleincellige longkanker. Het lukte in ongeveer een op de drie patiënten om de immuuncellen uit het bloed te activeren. 

Onderzoekers Krijn Dijkstra, Chiara Cattaneo e.a. publiceren deze resultaten donderdag 9 augustus op de website van het wetenschappelijke tijdschrift Cell. Het onderzoek werd geleid door Emile Voest(contactpersoon) en Ton Schumacher. 

Krijn Dijkstra, arts-onderzoeker die gaat promoveren op dit onderzoek: 'Om onze vragen over het al dan niet succesvol zijn van immuuntherapie  te beantwoorden is er grote behoefte aan goede "real life" modellen. Dit gaat zeker helpen.'

We zaten met smart op zo'n platform te wachten', beaamt internist-oncoloog Emile Voest, die het onderzoek leidde. 'En er komt geen proefdier aan te pas.'

Volgens Ton Logtenberg, CEO van het aan de Nasdaq genoteerde immuno-oncologie bedrijf Merus kan het belang van dit onderzoek niet overschat worden: 'De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die het afweersysteem activeren om tumor cellen te doden heeft een revolutie teweeg gebracht in de behandeling van patiënten met kanker. Het onderzoek van de groep van Voest biedt unieke mogelijkheden om in het lab verbeterde versies en nieuwe combinaties van deze geneesmiddelen te ontwikkelen voordat ze getest worden in patiënten.'

Opnames van levende longkanker-organoïden (boven) of gezonde long-organoïden (onder) van dezelfde patiënt, gecombineerd met T cellen die 'getraind' waren om de tumor organoïden te herkennen. De tumor-organoïden worden aangevallen door de T-cellen, en worden kleiner. De verschijning van groene cellen geeft aan dat er apoptose (geprogrammeerde celdood) optreedt. Daarentegen worden gezonde long-organoïden volkomen genegeerd door dezelfde T-cellen. Dit laat zien dat de aanval specifiek op de tumor gericht is.

​

​

Organoïden behouden eigenschappen tumor

Recent is aangetoond dat tumor-organoïden in een kweekschaaltje de eigenschappen van de oorspronkelijke tumor behouden. Dat opende de weg om tumoren buiten de patiënt te onderzoeken en de effecten van verschillende medicijnen te testen. Voor immuuntherapie werden ze echter nog niet gebruikt. Nu kan dat wel.

Het nieuwe tumormodel maakt het mogelijk nog beter de grote vragen en bottlenecks te onderzoeken die brede klinische toepassing van immuuntherapie nu nog frustreren. Bijvoorbeeld: waarom reageert de ene patiënt heel goed op immuuntherapie en de ander helemaal niet? Hoe omzeilen kankercellen het immuunsysteem en hoe reageren immuuncellen daar weer op? En uiteindelijk: hoe kunnen we in al deze mechanismen ingrijpen?

​

Darmkanker en longkanker

Niet-kleincellige longkanker en een specifieke vorm van darmkanker (microsatelliet-instabiele darmkanker) zijn deels gevoelig voor immuuntherapie, omdat de schade aan het DNA zo groot is dat het immuunsysteem de kankercellen herkent als lichaamsvreemde indringers. Toch reageert slechts een minderheid van de patiënten met uitgezaaide kanker er goed op.

​

T-cellen herkennen en doden tumorcellen

T-cellen (voor de kenner: type CD8+) zijn witte bloedcellen met een dubbelfunctie: ze herkennen lichaamsvreemde elementen en doden die ook, vandaar de bijnaam killer T-cellen. Vanuit de bloedbaan nestelen ze zich in de tumor, waar ze de strijd aangaan met de kankercellen. In de varianten van immuuntherapie die nu - als standaardbehandeling of experimenteel - worden ingezet, spelen deze T-cellen de hoofdrol. Immuuntherapie is erop gericht deze T-cellen te versterken en/of vermeerderen. Er zijn in het micromilieu van de tumor echter allerlei mechanismen aan het werk die maken dat T-cellen de kankercellen niet - of niet  langer - goed kunnen herkennen of doden. Die mechanismen kunnen nu beter worden bestudeerd.

​

'Frisse T-cellen'

Immuuntherapie werd als eerste toegepast bij melanoom, een agressieve vorm van huidkanker, en pas daarna bij sommige andere kankersoorten. 'Bij melanoom is het relatief gemakkelijk om T-cellen uit de tumor zelf te kweken', zegt Voest. 'Bij andere solide tumoren is dat veel lastiger gebleken.' Daarom is hij erg blij dat zijn groep erin is geslaagd T-cellen uit de bloedbaan te halen. 'T-cellen uit de bloedbaan zijn bovendien waarschijnlijk "frisser" dan T-cellen uit de tumor die daar al sterk afgeremd kunnen zijn.'